Ефектът на стареенето върху стволовите клетки

Стволовите клетки имат забележителна способност за самовъзобновяване и са способни да се диференцират в множество различни клетки. Съществуват все повече доказателства, че процесът на стареене може да има неблагоприятно въздействие върху стволовите клетки. С възрастта на стволовите клетки, тяхната способност за обновяване се влошава и тяхната способност да се разграничават в различните видове клетки се променя. Съответно, се предполага, че влошаването на функциите на стволовите клетки, индуцирано от стареенето, може да играе ключова роля в патофизиологията на различните заболявания, свързани със стареенето. Разбирането на ролята на процеса на стареене при влошаване на функцията на стволовите клетки е от решаващо значение не само за разбирането на патофизиологията на свързаните със застаряването заболявания, но и за бъдещото развитие на нови ефективни терапии със стволови клетки за лечение на заболявания, свързани със стареенето.

Стареенето е неизбежен физиологичен процес и застаряването е сред най-известните рискови фактори за повечето човешки заболявания.

Възрастните стволови клетки, известни също като соматични стволови клетки, се намират в цялото тяло, във всички тъкани и органи след развитие и функционират като самовъзобновяващи се клетъчни басейни, за да попълнят умиращите клетки и да регенерират увредените тъкани през целия живот. Със застаряването на организма, обаче функционалната им способност също се влошава. По-конкретно, тази регенеративна сила изглежда намалява с възрастта, тъй като нараняванията при по-възрастните хора се лекуват по-бавно, отколкото в детството. Например, изцелението на разкъсана кост отнема много по-дълго време при възрастни хора, отколкото при млади индивиди. Съществуват значителни доказателства, които показват, че влошаването на възрастните стволови клетки във възрастовата фаза може да се превърне във важен фактор при започване на няколко заболявания при стареенето.

ФУНКИОНАЛНО УВРЕЖДАНЕ НА СТВОЛОВИТЕ КЛЕТКИ

Съществуват няколко потенциални механизма, за които се смята, че допринасят за свързаната със стареене дисфункция на стволови клетки; и те вероятно са отчасти отговорни за много заболявания, свързани със застаряването.

Микросреда

Застаряването се характеризира с общи условия на околната среда, като хормонални, имунологични и метаболитни нарушения и те се считат за критични фактори, влияещи върху функциите на стволовите клетки. Доказано е, че потенциално свързана с възрастта дегенерация на тъканите, като остеопорозата, може да се дължи на увреждане на MSC чрез заобикаляне на патологичните фактори на микро средата.

Клетките произвеждат разтворими (ендокринни или паракринни) агенти, необходими за обмен на информация между клетките на отдалечени тъкани и / или в рамките на един и същ орган. Стареещите клетки могат да повлияят върху орган или тъкан чрез отделяне на разтворими ендокринни или паракринни фактори. Съответно, стареенето на ендокринните жлези е известно, че води до хормонални смущения, което в крайна сметка засяга нормалната функция и / или диференциацията на стволовите клетки. При хората половите хормони, особено естрогенът, са най-важните ендокринни фактори, които се променят със застаряването, а несъответствието между половите хормони често води до няколко значителни заболявания. Естрогенната недостатъчност предизвиква и предразположена диференциация на MSC към адипоцитите спрямо остеобластите.

Увреждане на ДНК и съкращаване на теломерите (окончанията на хромозомите).

При бозайници се наблюдават спонтанни и външни мутационни събития върху ДНК на ежедневна база. Докато повечето от увредените ДНК се ремонтират от нормалния механизъм за възстановяване на ДНК, някои от мутиралите ДНК изглежда се измъкват от механизма за ремонт и се натрупват с течение на времето. Съответно, ще има значително натрупване на мутирали или увредени ДНК в стареещи клетки в сравнение с младите клетки. Натрупването на увредена ДНК може отчасти да бъде отговорно за различните клетъчни събития от процеса на стареене. Всъщност тази „мутационна теория“ е една от най-ранните теории за процеса на стареене. ДНК увреждането може да бъде причинено от фактори на околната среда като UV лъчение и също може да бъде последица от собствените метаболитни процеси на клетката [например, генериране на реактивни кислородни видове (ROS)], които са склонни да се натрупват с времето. Чрез проведено изследване с възрастни мишки, се доказа, че има връзка между функционални дефекти на HSCs и дисфункцията на MSCs и стареенето.

Преждевременното стареене може да се дължи на дефекти в компонентите на ремонта на ДНК и на теломеразния път при хора и мишки. При застаряващите заболявания има значителен интерес към съкращаването на теломерите, което сега се използва като отличителен белег на стареенето, към което дори стволовите клетки не са имунизирани. Теломерът е област на повтарящи се нуклеотидни последователности на всеки край на хромозома. Той защитава генома от нуклеотично разграждане, ненужна рекомбинация, ремонт или сливане със съседни хромозоми. Въпреки че стволовите клетки експресират теломераза, теломерите на HSCs, MSCs, NSCs, HFSCs и GSCs се съкращават с възрастта. Когато теломерите станат критично кратки, клетката става засенчена, престава да се дели и може да претърпи апоптоза. Всъщност, много заболявания, свързани със стареенето, като повишен риск от рак, коронарна сърдечна болест, сърдечна недостатъчност , диабет  и остеопороза са свързани със съкращаването на теломерите.

Митохондриална дисфункция

Митохондриите са повсеместни вътреклетъчни органели в бозайници и са основният източник на клетъчен аденозин трифосфат (АТР), който играе централна роля в различни клетъчни процеси. Тъй като митохондриите произвеждат около 90% от клетъчната енергия, генерирането на ROS, свързано със стареенето, разрушаването на Ca2 + хомеостазата и повишената апоптоза на клетките са три причини за митохондриална дисфункция, която пряко засяга заболяванията, свързани със стареенето. Всъщност има много изследвания, които предполагат пряка връзка между митохондриалната дисфункция и стареенето на човешките стволови клетки. Съответно, в няколко клетъчни системи е доказано, че митохондриалната дисфункция води до дисфункция на дихателната верига, която може да бъде резултат от натрупването на мутации в митохондриална ДНК.

Епигенетична промяна

Епигенетиката се отнася до промени в генната експресия, които са наследствени чрез модификации, без да се засяга ДНК последователността. Стволовите клетки се регулират от епигенетични модификации на ДНК, които установяват паметта на активните и тихи генни състояния. Ненормалната епигенетична регулация засяга стареенето на организма, свързаната с възрастта дисфункция на стволовите клетки и предразположението към развитие на хематологичен рак.

ТЕРАПЕВТИЧНИ ПОДХОДИ ЗА ЛЕЧЕНИЕТО НА ДИЗФУНКЦИЯТА НА СТВОЛОВИТЕ КЛЕТКИ СВЪРЗАНИ СЪС СТАРЕЕНЕТО

През последните години нарастващото разбиране на поведението на стволовите клетки в различна ниша на организма предлага обещание за разработването на потенциални терапевтични подходи за лечение на свързаното с възрастта деструкция на възрастни стволови клетки и заболявания, свързани със стареенето. Някои от потенциалните терапевтични подходи за лечението на свързаната с възрастта дисмекция на стволови клетки са разгледани по-долу.

Парабиоза

Понятието парабиоза не е ново. Въпреки това, през последното десетилетие, ролята и в преодоляването на последиците от застаряването на населението и засилването на подмладяването натрупа значителна инерция. Последните открития показват, че клетъчните дисфункции, свързани със стареенето, могат да бъдат успешно ремонтирани чрез модулиране на молекулната архитектура на тъканната среда, вместо да се индуцират само вътрешните промени на клетките. Следователно, ефектите от стареенето в стар индивид могат да бъдат модулирани или обратими. Очарователните резултати от парабиозата са съобщени за преоценка на мозъка, мускулите и тъканите на черния дроб при възрастните животни. При регенериране на скелетни мускули, серумът, получен от млади мишки, активира Notch сигналния път и регулира сърдечната клетъчна пролиферация на стари мишки in vitro.

Ретротранспозони

Ретротранспозоните са мобилни ДНК елементи, които могат да предизвикат генетична нестабилност и са съобщени като причина за клетъчна дисфункция по време на стареене. Те представляват генетични елементи, които могат да се амплифицират в геном и са повсеместни компоненти на ДНК на много еукариотни организми. Тези ДНК секвенции използват механизъм “ copy-and-paste“, при който първо се транскрибират в РНК(Рибонуклеинова киселина), след това се превръщат в идентични ДНК последователности, като се използва обратна транскрипция и след това се поставят в генома в целевите места.

Ретротранспозоните са един от двата подкласа на транспозоните, където другите са ДНК транспозони, които не включват РНК междинно съединение.

 

Клетъчно препрограмиране към iPSC

iPSCs са вид плурипотентни стволови клетки, които може да бъдат генерирани директно от възрастни клетки, а последните постижения в тази област са отворили много портали за изследване на клетъчно-терапевтичните методи. Клетъчното препрограмиране на стари соматични клетки към iPSC дава възможност за редактиране и нулиране на клетъчния часовник чрез премахване на характеристиката на стареенето. Способността за извличане на iPSCs от патологични клетки, свързани със стареенето, позволи на изследователите да разработят терапевтични подходи, основани на рекомбинация, за да редактират генетичните дефекти, причиняващи преждевременно и ускорено стареене. Препрограмирането на стари соматични клетки до целеви стъбла може да се използва като алтернативен източник за получаване на клетки за трансплантация и за генетично редактиране. Последните проучвания показват окуражаващи ефекти от препрограмирането при подмладяване на старчески клетки, както се вижда от удължените теломери и намаления оксидативен стрес. Използвани са модели на човешки iPSC за дегенеративни заболявания, свързани със стареенето, за да се разбере динамиката на заболяването при болестта на Паркинсон и Алцхаймер.

Заключение

От различните постижения в изследванията на стволови клетки е ясно, че остаряваме частично, защото нашите стволови клетки остаряват с нас. Функциите на остарелите стволови клетки се влошават в резултат на вътрешно-клетъчните пътища и обкръжаващите ги промени в околната среда. С рязкото нарастване на заболяванията, свързани със застаряването, необходимостта от ефективни стратегии за регенеративна медицина за възрастните е по-важна от всякога. За щастие бързият напредък в технологиите на стволовите клетки и регенеративната медицина продължава да ни дава по-добро разбиране за болестите, които ни позволяват да развиваме по-ефективни терапии и диагностични технологии за по-добро лечение на възрастните пациенти. Има обаче голяма етична загриженост относно използването на човешки ембриони за закупуване на ембрионални стволови клетки и много страни вече ограничават експериментите с ембриони до първите 14 дни. Въпреки това изглежда, че изследванията на човешките стволови клетки през следващото десетилетие вероятно ще донесат огромен напредък в свързаните със застаряването заболявания.

 

2018-12-12T12:16:10+00:00декември 12th, 2018|
Обадете ни се!