“Мускулна дистрофия” е общ термин за генетични увреждания, водещи до нарушена функция и структура на мускулите по цялото тяло. Съществуват повече от 20 специфични генетични увреждания, които попадат в групата на болестите, класифицирани като Мускулна дистрофия. Повечето водят до един и същ резултат (намаляване силата на мускула, поради отслабване и увреждане-дегенерация), но различните видове Мускулни дистрофии са специфични за различни мускули на тялото и с различни степени на дегенерация. Всички форми на Мускулна дистрофия са считани за редки, като Мускулната дистрофия тип Дюшен (МДД) е може би най-често срещаният вид Мускулна дистрофия. От откриването й през 1860 насам, МДД засяга приблизително 1 момче на всеки 3 000. Има друг вид Мускулна дистрофия свързана с МДД: Мускулната дистрофия тип Бекер. След нейното откриване през 50те години на 20 век, Мускулната дистрофия тип Бекер се диагностицира при около 1 на 18 000 раждания и се счита за по-лека форма на Мускулната дистрофия тип Дюшен.

Думата ‘дистрофия’ е измислена от френският лекар Гийом Дюшен през 60-те години на 19 век когато той забелязал, че мускулите при някои момчета отслабват и губят функциите си. Той нарекъл явлението дистрофия, от гръцките корени на думите, „дис- „, което означава анормален, болен или дефектен и „-трофия“, което се отнася към хранене или растеж. Дюшен вярвал, че дистрофията прогресира, тъй като мускулите продължавали да се развиват без хранителните вещества, от които имат нужда. Мускулната дистрофия винаги е генетично заболяване, което означава, че винаги се появява в резултат на генен дефект. Този дефект (мутация) може да бъде наследен от родител, при който има също такава мутация, дори когато тя не се е ‘проявила’. Такъв наследен генетичен дефект се нарича ‘наследствена мутация.’ Всички мутации започват от някой член на семейството, като е възможно мутацията да се е появила в миналото, в предно поколение. Възможно е мутация да има само в засегнатия индивид (или в яйцеклетката или сперматозоида, създали този човек), като в този случай новата мутация се счита за ‘спонтанна.’ В голямата част от случаите (близо 40%) МДД възниква спонтанно. Защо има толкова много случаи на спонтанна мутация при МДД? Това се дължи на огромната големина на дистрофиновия ген. Колкото по-дълъг е гена, толкова по голяма е вероятността да се появи грешка. Много хора считат термина „мускулна дистрофия “ за подвеждащ когато става въпрос за МДД и МДБ, защото технически погледнато мускулите при момчетата страдащи от МДД не страдат от липса на хранителни вещества. Проблемът всъщност се изразява в липсата на много важния мускулен протеин, наречен дистрофин. МДД и МДБ найточно се определят като ‘миопатии’ (от гръцкия корен „мио-“ за мускул и „-патия“ за патологичен или болен). Миопатиите се появяват когато проблемът идва от самия мускул, а не от друга тъкан, която контролира, служи на или се прикрепва към мускула. Поради честата употреба и популярност на термина ‘мускулна дистрофия’, ще продължим да определяме МДД като мускулна дистрофия.

Как стволовите клетки могат да помогнат?

Изследователите изследват много подробности за сателитните клетки и причините за увреждане на мускулите, както и лечения, които помагат за намаляване на мускулното увреждане, като противовъзпалително лечение.

 

Проучванията изследват начините за запазване и евентуално възстановяване на мускулната функция чрез трансплантация на клетки, продуциращи дистрофин. Тези клетки могат да бъдат здрави донорски клетки или собствени клетки на пациента, които са генетично модифицирани.

Индуцираните плюрипотентни стволови клетки (iPSC) се изучават като вариант за създаване на голям брой клетки със здрави дистрофинови гени.

Има редица различни видове стволови клетки, които учените смятат, че могат да бъдат използвани по различни начини за разработване на лечение за мускулна дистрофия. Основните базирани на стволови клетки подходи в момента са:

  • Съхранение на здрави мускулни влакна: Учените се надяват, че ако стволовите клетки без генетичния дефект, причиняващ Мускулната дистрофия тип Дюшен, могат да бъдат доставени до мускулите на пациента, те могат да генерират работещи мускулни влакна, които да заменят увредените от пациента.
  • Намаляване на възпалението: при мускулна дистрофия увредените мускули стават много възпалени. Това възпаление ускорява дегенерацията на мускулите. Учените смятат, че някои видове стволови клетки могат да отделят химикали, които намаляват възпалението, забавяйки напредъка на болестта.

Освен стволови клетки, други терапевтични стратегии като генна терапия или лекарства с малки молекули за поправяне на увредения ген се тестват при пациенти и в предклинични модели. Бъдещите терапии вероятно ще използват комбинация от повече от един от тези подходи. Учените също изучават ролята на стволовите клетки в поддържането и възстановяването на здрави мускули, за да разберат по-подробно какво се обърка в мускулната дистрофия и как проблемът може да бъде коригиран.

Текущи изследвания: производство на здрави мускулни влакна

Много съвременни изследвания са фокусирани върху разработването на начини за възстановяване на производството на липсващия протеинов дистрофин в мускулите на пациенти с Мускулна дистрофия тип Дюшен.

Миобласти

Миобластите са вид клетка, образувана от сателитни клетки след раждането. Те се сливат, за да образуват мускулни влакна. Когато се инжектират в мускулите на мишки с мускулно увреждане, подобно на това, причинено от Мускулната дистрофия тип Дюшен, миобластите от здрави донорни мишки се сливат с болните мускулни влакна и частично възстановяват производството на дистрофин. Клиничните изпитвания обаче показват, че трансплантациите на миобласти не са ефективни за лечение на много големи мускули при хора. Само няколко от трансплантираните миобласти оцеляват, когато се инжектират в дистрофични мускули и, ако са получени от донор, биват атакувани от имунните и възпалителни клетки на тялото, причинявайки отхвърляне.

Има и практически проблеми: въпреки че миобластите в крайна сметка могат да бъдат полезни като част от лечението на видове мускулна дистрофия, които засягат само малка и специфична мускулна област в тялото, мускулната дистрофия тип Дюшен засяга повечето мускули на тялото. Това прави изключително предизвикателно да се лекуват с вътремускулни инжекции, тъй като клетките не се отдалечават от мястото на инжектиране, така че ще са необходими много хиляди инжекции. Получаването на големия брой клетки, които биха били необходими за трансплантация и след това доставянето на тези клетки до всички мускули в тялото, би било изключително предизвикателно. Като алтернатива, за да се лекува всеки мускул, клетките ще трябва да бъдат инжектирани в кръвта, за да се пренасят по тялото. Миобластите не могат да бъдат доставени по този начин, тъй като те не могат да преминават през стените на кръвоносните съдове и по този начин не могат да преминават от кръвта към околните мускули.

Индуцирани плурипотентни стволови клетки

iPS клетките могат да бъдат направени в лабораторията от почти всяка клетка на тялото и са плюрипотентни – това означава, че могат да направят всяка клетка на тялото. Наскоро изследователи откриха как да превърнат iPS клетките, първоначално отглеждани от клетките на кожата на пациента, в клетки, които се държат като здрави мускулни клетки.  Когато тези клетки се инжектират в мишки с мускулна дистрофия, мишките придобиват мускулна сила, могат да са физически активни по-дълго и произвеждат нормални мускулни протеини. Това беше много ранно проучване и все още са необходими много изследвания, за да се установи дали този вид лечение ще бъде безопасно и ефективно при хората. Въпреки това, изследването предполага, че MAB-подобни клетки, отглеждани от iPS клетки, могат да бъдат обещаващи като начин за лечение на различни видове мускулна дистрофия. Тъй като iPS клетките могат да се копират за неопределено време, неограничен брой MAB-подобни клетки могат потенциално да се отглеждат от собствените клетки на пациента и да се доставят в кръвния поток. Тези клетки ще бъдат по-лесни за отглеждане в лабораторията и е по-малко вероятно да бъдат отхвърлени от имунната система на пациента, отколкото клетките от донори.

Нова стратегия генерира функционални мускулни клетки

Изследователите от UCLA разработиха нов метод за ефективно производство и трансплантация на функционални скелетни мускулни клетки от човешки плурипотентни стволови клетки (hPSCs). Това може да предложи нови терапевтични възможности за пациенти, които имат мускулни заболявания като мускулна дистрофия на Дюшен.

 

Плурипотентните стволови клетки са незрели клетки, които имат потенциала да станат практически всеки клетъчен тип, който имаме в тялото си. Този процес на узряване е строго регулиран, изискващ много специфични външни стимули в определено време, за да се направи определен тип клетка.

Поради големия им потенциал, трансплантацията на hPSCs е изследвана като терапевтична възможност за широк спектър от заболявания. За мускулни дистрофии hPSCs представляват потенциален източник на зрели мускулни клетки, за да заменят тези, които са недостатъчни или липсващи.

 

Изследователски екип, по микробиология, имунология и молекулярна генетика , тествали съществуващи протоколи за зреене на hPSC и открили, че се увеличават до мускулни клетки, които са само частично функционални в сравнение със здравите, естествените мускулни клетки.

Открили, че клетка на скелетната мускулатура, произведена в лабораторията , изразява мускулни маркери, не означава, че тя е напълно функционална.

За да се разбере по-добре разликата между клетките, получени от hPSC и естествените мускулни клетки, екипът извърши сравнителен анализ на генетичния профил. С тази стратегия те открили, че два рецептора на клетъчната повърхност (ERBB3 и NGFR) са открити само във функционални мускулни клетки, включително и в човешките естествени мускулни клетъчни прогенитори.

С комбинираната терапевтична стратегия, трансплантираните клетки ефективно се развиват в зрели функционални мускулни клетки. Произведените от hPSC клетки показват също така повишени нива на дистрофинов белтък, близки до нивата на тези, които се намират в здрави човешки мускулни клетки.

Резултатите били точно това, за което са се надявали.Това е първото проучване, което демонстрира, че функционалните мускулни клетки могат да бъдат създадени в лаборатория и да се възстанови дистрофин в животински модели на Дюшен, като се използва процесът на човешко развитие като ръководство.