Какво представлява глиобластомът?

Мултиформеният глиобластом е най- честo срещания и най- злокачественият от глиалните тумори на централната нервна система.

Централната нервна система е изградена от неврони и глиални клетки (глия). Глиалните клетки изпълняват предимно опорна, защитна и метаболитна функция. Глията участва в изграждането и поддържането на средата, необходима за нормалното функциониране на невроните. Дори да няма пряко отношение към генерирането и провеждането на нервните импулси, глията индиректно съдейства за нормалното извършване на този процес. Глиалните клетки са три вида – олигодендроцити, астроцити, микроцити.

Глиобластомите възникват от астроцитите – звездовидни клетки, които осъществават връзката между невроните и кръвоносната система. Тези тумори обикновено са силно злокачествени, защото мутиралите клетки се делят бързо и се захранват от голяма мрежа от кръвоносни съдове. Глиобластомите могат да се развият навсякъде в главния и гръбначния мозък, но обикновено възникват в хемисферите на главния мозък.

Каква е класификацията на глиобластомите?

Глиобластомите могат да бъдат класифицирани като първични или вторични.

Първичният мултиформен глиобластом възниква, в по-голямата част от случаите (60%), при възрастни хора над 50 години. Този тумор се проявява без клинично или хистопатологично (микроскопско изследване на тъкан) доказателство за предшестващо, по-малко злокачествено заболяване. Прогресира бързо, след кратка клинична история, обикновено по-кратка от 3 месеца.

Вторичният мултиформен глиобластом (40%) обикновено се развива при по-млади пациенти (под 45 години) чрез злокачествено прогресиране от нисък клас астроцитом (клас II) или анапластичен астроцитом (клас III). Времето, необходимо за прогресирането варира значително, от по-малко от 1 година до повече от 10 години, със среден интервал от 4-5 години.

На генетично ниво, първичните и вторичните глиобластоми показват малко припокриване и представляват различни заболявания, като се различават както по начина, по който засягат пациенти на различна възраст, така и в отговора им към някои от настоящите терапии. От всички астроцитни неоплазии, глиобластомите съдържат най-голям брой генетични мутации.

 

В серия от пробиви, само за една година изследователите постигнаха още един напредък в разработването на ефективно лечение на глиобластома, който е често срещан и агресивен рак на мозъка. Трудът е публикуван в списанието Science Translational Medicine и  описва как човешките стволови клетки, извлечени от човешки кожни клетки, могат да преследват и убиват рака на човешкия мозък. Миналата година изследователите използваха технологията за преобразуване на клетките на мишка в стволови клетки, които могат да се борят с тумора в мозъка, увеличавайки времето за оцеляване от 160 до 220 процента, в зависимост от вида на тумора. Сега те не само показват, че техниката работи с човешки клетки, но и че работи достатъчно бързо, за да помогне на пациенти, чиято средна преживяемост е по-малка от 18 месеца и шансът да оцелеят след две години е 30 процента.

Мултиформеният глиобластом е най-често срещаният вид злокачествен първичен мозъчен рак при възрастни. Той е съставен от силно злокачествени клетки, които показват метастатични и ангиогенни характеристики, което го прави устойчив на текуща химиотерапия от първа линия с темозоломид, алкилиращ агент. Механизмът на резистентност в този подтип се дължи на мутация на ензимите за възстановяване на дезоксирибонуклеиновата киселина (ДНК).  Въпреки дългогодишните изследвания, мултиформеният глиобластом остава слабо реагиращ на наличните терапии. Следователно пациентите с ГБМ, които получават конвенционалната комбинация от химиорадиотерапии и хирургична резекция, все още имат мрачна средна едногодишна преживяемост и висока честота на рецидиви. Една от основните трудности при лечението на ГБМ е получаването на значителна доза от химиотерапевтичното средство за преминаване на кръвно-мозъчната бариера и достигане на лезията, като същевременно ограничава тежките нежелани странични ефекти.

Изследователите в центъра за мозъчни тумори на Sloan Kettering, ръководени от биолога на развитието Луис Ф. Парада, са фокусирани върху намирането на по-ефективни начини за атака на този смъртоносен рак. В проучване, публикувано в Nature, те докладват за идентифицирането на съединение, което убива клетките на глиобластома, използвайки механизъм, напълно различен от предишните лечения. Учените казват, че един от ключовете за намирането на по-добри лекарства е разработването на модели, които отразяват точно клетките, съставляващи тези тумори.

„Ние използваме генетично разработени модели мишки, за да изучаваме биологичните особености на глиобластома по начин, който не можете да направите с други лабораторни методи“, казва д-р Парада. „Открихме, че критичен компонент на клетките в тези тумори са ракови стволови клетки. Това изисква от нас да предприемем различен подход при разработването на нови терапии. “

Фокусиране върху раковите стволови клетки

Подобно на нормалните стволови клетки, раковите стволови клетки могат да доведат до много други видове клетки. Това означава, че имат способността да възстановят тумор, дори и след като повечето от него са отстранени, което води до рецидив на рака и метастази.

„Фармацевтичната индустрия традиционно използва установени линии на ракови клетки за скрининг на нови лекарства, но тези клетъчни линии не винаги отразяват как ракът се държи в тялото“, обяснява д-р Парада. Клетъчните линии са идиосинкратични популации, получени от единична ракова клетка, които се отглеждат в лабораторията.

„Терапиите, които се използват в момента, са предназначени за насочване на клетки, които бързо се делят“, добавя той. „Но това, което заключихме в нашите изследвания е, че стволовите клетки на глиобластома се разделят сравнително бавно в туморите, оставяйки ги незасегнати от тези лечения.“ Дори ако по- голямата част от тумора е унищожена, стволовите клетки му позволяват да се разраства.

Глиобластомът се ръководи главно от малък брой генни мутации, включително три гена, които са били използвани за моделиране на тумора при мишки. Изследователите в лабораторията на д-р Парада показаха, че когато мишките са били проектирани да пренасят тези три мутации, 100% от тях развиват глиобластом.

След това обединяват клетките от тумори, получени от мишката. Тяхната надежда беше, че тази популация от клетки ще бъде по- точна от традиционните клетъчни линии, като отразява обхвата на клетъчните типове, образуващи типичен тумор на глиобластома. С тези клетки в ръка екипът беше готов да ги използва, за да започне да търси нови лекарства.

Търсели са съединения, които биха могли да убият туморните клетки на глиобластома, включително стволови клетки на рака, без да убиват нормално разделящите се клетки.

С помощта на високопропусклив скрининг, метод, при който стотици хиляди съединения могат да бъдат оценени в един тест, списъкът на потенциалните лекарства бе изместен от 200 000 до 5000 до 2000 до 60. По- задълбочени проучвания бяха проведени на 60-те най-много обещаващи съединения.

Едно лекарство – което екипът в крайна сметка нарече Gboxin, съкратено за „глиобластомен токсин“ – се издигна на върха. Той е ефективен за ограничаване на растежа на тумори на глиобластома при мишки и не изглежда да ги разболява.

„След като идентифицирахме това съединение, следващата стъпка беше да го тестваме върху клетките на глиобластома, получени от пациенти с глиобластом“, казва д-р Парада. „Установихме, че клетките на човешкия глиобластом всички се поддават на Gboxin.“

След като изследователите показаха, че Gboxin е ефективен при лечение на глиобластома при мишки и убиване на човешки глиобластоми клетки, те започнаха да определят как и защо действа.

Един неочакван механизъм отваря нови възможности за лечение

По конкретно, изследователите откриват, че лекарството не позволява на клетките да правят ATP – енергийната валута на клетката – чрез процес, наречен окислително фосфорилиране. Този високоефективен процес на метаболизма се осъществява в структури, наречени митохондрии, понякога наричани клетъчни енергийни фабрики. „Стволовите клетки са много специализирани и се нуждаят от много енергия, за да свършат своята работа“, казва д-р Парада. „Когато Gboxin се натрупва в стволови клетки на рака, той по същество удушава митохондриите и спира производството на енергия.“

„В идеалния случай това, което искаме в лекарството срещу глиобластома, е нещо, което е насочено конкретно към раковите стволови клетки, като същевременно щади нормалните стволови клетки.“ Д-р Парада казва.

Обещаващ старт на изследванията

Предстои да се свърши още много работа, преди Gboxin да може да бъде тестван в клинични изпитвания при хора. Сред следващите стъпки, изследователите трябва да определят, че Gboxin ще може да премине това, което се нарича кръвно- мозъчна бариера. Ако не може, ще трябва да се разработи версия, която е в състояние да го направи. Необходими са много повече изследвания и върху потенциалните странични ефекти на лекарството.

Д-р Парада обяснява, че тъй като от ракови стволови клетки се развиват много тумори, откритията за стволовите клетки на Gboxin и глиобластома може да са приложими за други видове рак. „Това, което знаем за раковите стволови клетки като цяло, предполага, че всички те използват подобни механизми за растежа и разпространението си“, заключава той. „Ако това лекарство се окаже ефективно срещу глиобластома, ще бъдем много щастливи. Ако се окаже, че работи срещу други видове рак, това също би било чудесно. “

Каква е прогнозата за глиобластома в момента?

Без лечение пациентите с мултиформен глиобластом умират в рамките на 3 месеца. Пациентите, които са лекувани оптимално, включително оперативно, с лъчетерапия и химиотерапия, имат средна преживяемост от приблизително 12 месеца, като по-малко от 25% от тях оцеляват до 2 години и по-малко от 10% от пациентите оцеляват до 5 години. Не е ясно дали прогнозата за пациенти с вторичен глиобластом е по-добра или подобна на прогнозата за тези пациенти с първичен глиобластом.

Какви са симптомите на глиобластома?

Симптомите зависят от това колко е голям туморът и къде е разположен в мозъка. Първите признаци обикновено са припадъци или главоболие.

Чести общи симптоми са:

  • Главоболие (повишено вътречерепно налягане);
  • Гадене и повръщане;
  • Епилептични пристъпи, припадъци.

 

Други симптоми могат да включват:

  • Речеви проблеми;
  • Проблеми със зрението;
  • Слабост в един или повече крайници;
  • Обърканост и проблеми с паметта;
  • Психични промени.